Головная боль.  Интернет-журнал главная  архив  каталог  интернет-база  ссылки  литература  съезды  авторам  редакция 

Абузусная головная боль: возможности комплексной терапии


Старикова Н.Л., Ларикова Т.И.

Кафедра неврологии ФУВ Пермской государственной медицинской академии,
Центр головной боли


Постоянное увеличение ассортимента анальгетических препаратов безрецептурного отпуска, широко используемых населением для симптоматического лечения болевых синдромов различной локализации, в том числе для купирования головной боли, поставило перед клиницистами новую проблему - проблему абузусной головной боли. При этом анальгетики потенциально относятся к безопасным и эффективным средствам, однако их неоправданно частый прием может послужить причиной формирования АГБ [28]. Показано, что около 90% пациентов, страдающих ГБ, используют их самостоятельно, в то время как лечение, рекомендованное врачом, принимают около 50% больных [19]. Адекватная терапия, назначаемая в специализированных центрах, приводит к выраженному улучшению фармакоэкономических показателей ведения больных [20].

Абузусная головная боль (АГБ), вызванная злоупотреблением медикаментами, принимаемыми в связи с головной болью (ГБ), занимает третье место по частоте после головной боли напряжения (ГБН) и мигрени [10]. Распространенность АГБ среди пациентов специализированных Центров головной боли достигает 10% [21], а в популяции 1% [17]. Во второй редакции Международной Классификации головных болей (2004) [35] АГБ впервые выделена в самостоятельный раздел (8.2. Medication overuse headache), что дополнительно подчеркивает важность проблемы.

К числу потенциально опасных в отношении развития АГБ медикаментов принято относить препараты различных фармакологических групп: анальгетики и неспецифические противовоспалительные средства, комбинированные анальгетические препараты, производные эрготамина, агонисты серотонина, триптаны, опиоиды [28, 29]. Среди всех видов АГБ наибольшее клиническое значение в России, как и в мире, имеет ГБ, связанная со злоупотреблением анальгетиками или комбинированными препаратами (т.е. комбинациями анальгетиков с другими медикаментами - кодеином, кофеином и т.д.). При этом предполагается, что любой компонент комбинированных препаратов для лечения ГБ может вызвать АГБ [18], однако наибольшая - до 75% - доля ответственности лежит на анальгетиках [23]. В то же время именно этот вид АГБ отличается значительной терапевтической резистентностью [34]. Вызывает интерес тот факт, что хроническое злоупотребление анальгетиками по поводам, не связанным с ГБ (например, по поводу артрита) не приводит к возникновению АГБ [28].

Диагностические критерии АГБ [35] включают цефалгии (более 15 дней в месяц) с одной из следующих характеристик: двусторонняя локализация, сжимающий характер, легкая или средняя интенсивность; при этом пациент должен принимать анальгетики не менее 10 дней в месяц в течение по крайней мере трех последних месяцев. В соответствии с новой редакцией Международной классификации, для диагностики АГБ не имеют значения суммарные дозы принимаемых препаратов (так называемые "минимальные абузусные дозы"), играет роль только кратность приема анальгетиков. Описаны различные варианты трансформации первичной ГБ в хроническую абузусную: у 19% переход носит острую форму, у 81% - подострую; при этом хроническая ГБ у всех клинически однородна [33], и качество жизни нарушается независимо от первичной этиологии [22]. Лечение АГБ включает разъяснение пациенту природы заболевания, полную отмену "виновного" препарата, облегчение симптомов отмены и специфическую терапию резидуальной головной боли [19]. В случае успешного лечения головная боль трансформируется в первоначальную форму [33].

Наряду со злоупотреблением лекарственными препаратами к патогенетическим факторам АГБ относят депрессию [29]. Более того, депрессивные расстройства определяют склонность пациентов к злоупотреблению медикаментами: она наблюдается у 48% лиц с депрессией против 38,6% у пациентов без таковой, при этом предпочтение отдается анальгетикам [26]. Патогенез депрессий в настоящее время рассматривается с позиций нарушения молекулярных механизмов, происходящих как на каждом из уровней синаптической трансмиссии, так и участвующих в процессах нейропротекции и нейрогенеза [5]. Патофизиологические механизмы депрессии исследуются в ракурсе феномена нейропластичности (морфологические изменения с нарушением структуры и функции дендритов, гибели нервных и глиальных клеток) преимущественно структур лимбической системы и ее "сердца" - гиппокампа [5]. В связи с этим наиболее существенным открытием последних лет стало доказательство того, что деструктивные процессы при депрессии являются частично обратимыми (реорганизация и образование новых синапсов, спраутинг дендритов), причем нейропротективными свойствами обладают и некоторые антидепрессанты (тианептин, коаксил) [37].

Именно антидепрессанты еще до получения этих сведений стали препаратами выбора в медикаментозном лечении АГБ [29, 34]. И хотя считается, что вектор нарастания побочных негативных влияний направлен от препаратов последнего поколения к "старым" антидепрессантам, при лечении АГБ наибольшее распространение приобрел трициклический антидепрессант амитриптилин [8, 18, 29, 36]. Принять считать, что этот препарат по эффективности не только не уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, но и демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с ними [25]. Вместе с тем назначение амитриптилина может сопровождаться рядом побочных эффектов как центрального (сонливость, утомляемость, нарушения памяти и концентрации внимания), так и периферического (сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, задержка мочеиспускания) характера. Это связано с вмешательством в нейромедиаторный обмен, но, поскольку любые вторичные эффекты сами по себе являются факторами, препятствующими приверженности пациентов к лечению антидепрессантами, уменьшение их выраженности могло бы привести к соблюдению протокола терапии. Данный аргумент в пользу назначения корригирующей терапии не противоречит выдвигаемой в последнее время идее комплексной терапии аффективных расстройств, включающей наряду с антидепрессантами препараты нейропротективного действия [5]. Поэтому возникла необходимость подбора лечебного средства, способного как минимум нивелировать побочные проявления амитриптилина, как максимум усилить его действие.

С данных позиций особого внимания заслуживает метаболический препарат церебролизин, способный усиливать эффект трициклических антидепрессантов [16, 24]. Препарат оказывает положительное воздействие на спраутинг нейронов и пластичность нейрональных мембран головного мозга, облегчая транссинаптическую передачу, в том числе и гиппокампа [14], оказывает протективное действие на холинэргические нейроны [13]. В клинической практике церебролизин позитивно влияет на лимбическую систему [7], уменьшая симптомы депрессии [9, 31], когнитивные нарушения [9], вегетативные расстройства [6, 7], купирует болевой синдром [7, 15]. Действие церебролизина при АГБ ранее не изучалось.

Церебролизин - низкомолекулярный комплекс, содержащий уникальную композицию макро- и микроэлементов в виде 24 нейропептидов и 17 L-аминокислот [38]. Известно, что нейропептиды, обладая нейромодулирующим действием [12], позитивно влияют на ритмическую деятельность организма, управляют суточной активностью, процессами сна, различными формами мотивационного поведения [5]. Имеется информация об их взаимодействии с классическими медиатороми мозга [5]. Большой выбор мишеней и путей биохимической компенсации определяет уникальную терапевтическую активность препарата при широком спектре неврологической и психиатрической патологии: деменции [2], осложнения нейролептической и антидепрессантной терапии [6], героиновая наркомания [9], психогении [7], диабетическая нейропатия с болевым синдромом [15]. В целом ряде клинических исследований констатирован факт сохранения позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания курса терапии, что демонстрирует способность церебролизина модифицировать течение болезни [15, 27, 31].

Цель настоящего исследования состояла в изучении клиники АГБ и оценки эффективности и безопасности лечебного воздействия препарата церебролизин при АГБ в комплексной терапии с амитриптилином.

Исследование проводилось как мультицентровое сравнительное.

Критерии включения в исследование были следующие: 1) женский пол; 2) возраст до 55 лет; 3) соответствие критериям диагностики Международной классификации ГБ (второе издание).

Из исследования исключались больные, имеющие: 1) травматические повреждения головного мозга; 2) патологию магистральных сосудов головы, 3) органическую патологию головного мозга.

На базе клиники неврологии последипломного обучения врачей и Центра головной боли подверглись обследованы 37 пациенток с АГБ. Основную группу составили 25 больных, которым на фоне амитриптилина (50 мг в сутки) назначался церебролизин внутривенно по 10,0 мл ежедневно в течение 20 дней. В качестве контрольной группы 12 пациенток принимали только амитриптилин (50 мг в сутки). Больные обеих групп не имели статистически значимых различий по возрасту, полу, социальному статусу. Обследование проводилось в амбулаторных условиях до начала курса лечения и по его окончании (на 20-й день).

В соответствии с Хельсинской декларацией, у пациентов получено информированное согласие на эксперимент.

При обследовании проводился клинико-неврологический анализ, использовались визуальная аналоговая шкала (ВАШ) боли, шкала депрессии Бэка, тест Спилбергера для оценки реактивной и личностной тревоги, опросник для выявления признаков вегетативной дистонии, тест "перепутанных линий" с вычислением количественного и качественного показателей внимания, Гетеборгский опросник качества жизни (КЖ). Все пациенты вели дневники ГБ. Для оценки тяжести заболевания и его динамики в процессе лечения по методике Филатовой Е.Г. и Яковлева О.Н. (2001) вычислялся индекс головной боли (ИГБ) - интегративный показатель, количественно учитывающий клинические характеристики заболевания в виде числа дней с ГБ и принимаемых медикаментов за неделю, количества часов с ГБ в сутки, а также интенсивность ГБ по 10-балльной шкале.

При обработке данных использовали непараметрический метод статистики Вилкоксона [4].

Средний возраст пациенток составил 39,9 лет (от 23 до 55). Все предъявляли жалобы на ежедневные или почти ежедневные (15 и более дней в месяц) двусторонние давящие ГБ средней интенсивности. Выраженность ГБ по ВАШ равнялась в среднем 6,4 балла (от 4 до 10 баллов). Число "болевых" дней составило 5,3 дня в неделю (от 4 до 7 дней). В качестве первичной ГБ, послужившей причиной приема анальгетиков, у 17 пациенток диагностирована ГБН, у 10 - мигрень без ауры, у остальных первоначально ГБ имела смешанный характер (сочетание ГБН и мигрени без ауры). Длительность заболевания составила от 3 месяцев до 30 лет (в среднем 14, 8 года). У всех пациенток ГБ была монотонной, периодически усиливавшейся. В качестве факторов, провоцировавших ее усиление, фигурировали: стрессовые ситуации на работе и дома (17 чел.), переутомление (3 чел.), прием минимальных доз алкоголя (4 чел.), перемены погоды (4 чел.), а также яркий свет (2), сильные запахи (2), летняя жара (1), длительные промежутки между приемами пищи (1). У родственников 9 пациенток отмечалась ГБ, что может рассматриваться либо как признак наследственной предрасположенности (в частности, при мигрени), либо как фактор, сформировавший у части обследованных особенности болевого поведения. Все пациентки принимали комбинированные анальгетические препараты, основная часть которых содержала в своем составе метамизол натрия (анальгин), снятый с производства большинства развитых стран. Как правило, обследованные не имели "своего", постоянного анальгетика и пользовались различными медикаментами. При этом все отмечали неэффективность или низкую эффективность препаратов, что и служило причиной обращения за медицинской помощью. Количество принимаемых таблеток колебалось от 3 до 35 (в среднем 7,4) в неделю.

Психологические особенности больных АГБ представляются недостаточно изученными, однако в литературе сообщается о наличии у них высокого уровня агрессии, психовегетативных нарушений, в том числе расстройств ночного сна, депрессивных и истерических реакций [10]. Нами при исследовании вегетативной сферы был получен показатель 44,5 балла (при норме - до 25), что указывает на выраженные проявления синдрома вегетативной дистонии. Психологическое исследование дало следующие результаты: депрессивные расстройства по шкале Бэка - 14 баллов (норма - до 12), что соответствует легкой степени депрессии, тревожность по тесту Спилбергера - 47 баллов для реактивной и 53,5 баллов для личностной тревожности, что соответствует высокой степени тревоги (норма - до 27 и 31 балла соответственно). Исследование когнитивных функций по показателю внимания выявило хорошие показатели количественного (13,5 баллов) и удовлетворительные - 8 баллов - качественного уровня. При оценке КЖ выявлено существенное его нарушение (38,5 баллов). При этом наибольшие расстройства получены по шкалам: адаптация в профессиональной (4,8 балла) и социальной (4,2 балла) сферах, а также утомление (2,8), расстройства сна (2,6) и дневная сонливость (2,5 баллов).

После лечения отмечено значительное клиническое улучшение (р<0,02 по всем показателям) как при сочетанной (церебролизин-амитриптилин) терапии, так и при монотерапии амитриптилином: уменьшилась частота (соответственно 7 и 9 дней в месяц), длительность (3,9 и 5,9 часов) и интенсивность ГБ (0,23 и 0,30 балла), а также количество принимаемых за неделю анальгетиков (0,6 и 1,4 таблетки); большинство пациенток (20 и 6 человек) смогло полностью отказаться от приема анальгезирующих препаратов.

С уменьшением жалоб коррелируют изменения показателей боли по ВАШ: после приема церебролизина в сочетании с амитриптилином, как и при монотерапии амитриптилином, отмечено уменьшение интенсивности боли (р<0,02) с 7 до 4 и с 6 до 4 баллов соответственно, что подтверждает редукцию болевого синдрома в обеих группах, демонстрирует однонаправленность действия обоих препаратов и возможность их комбинации. Известно, что болевой синдром имеет тесную сопряженность с жалобами психовегетативного характера. Поэтому обоснованно в обеих группах зарегистрировано отчетливое оптимизирующее влияние лечения на функцию вегетативного регулирования. Это проявилось в снижении средних показателей в основной (с 44 до 36 баллов, р<0,02) и контрольной (с 45 до 34 баллов, р<0.05) группах, т.е. более отчетливо проявившееся в группе пациентов, получавших комплексную церебролизин-амитриптилин терапию.

Проявления депрессии редуцировались у пациенток основной группы с 13 до 9 баллов (р<0,02). У больных контрольной группы наблюдалась аналогичная тенденция, но снижение было менее значимым (р<0,05): с 13 до 12 баллов. Известно, что тревога, наряду с депрессией, является одним из основных коморбидных нарушений, воздействие на которые определяют прогноз хронической ГБ [8]. После лечения в основной группе снизились (р=0,005) показатели тревожности как личностной (с 51 до 48 баллов), так и ситуационной, (с 46 до 40), однако полностью тревожность не исчезла, а лишь уменьшилась. У пациенток контрольной группы отмечено снижение только по данным личностной тревоги (с 56 до 50 баллов, р<0,05).

О благоприятном влиянии церебролизина на память и внимание больных уже имеются сообщения в литературе [7]. После лечения показатели внимания позитивно изменилось только в основной группе: увеличилось количество проведенных линий (с 9 до 18) и число правильных ответов (с 12 до 21, р<0,05). Это позволило качественному показателю внимания пациенток церебролизин-группы переместиться в раздел "хороший", количественному - в "отличный". В то же время в группе пациенток, получавших монотерапию амитриптилином, количественный показатель концентрации внимания даже ухудшился (р<0,05), став "неудовлетворительным".

Поскольку в период лекарственного воздействия выявлено ухудшение по одному из показателей у пациенток контрольной группы, стало актуальным изучение такого общемедицинского понятия как КЖ. Если при лечении амитриптилином отмечена лишь тенденция к нормализации данного показателя, то в церебролизин-группе она достигла степени достоверности (р<0,05). Особо следует выделить позитивные результаты у больных, получавших церебролизин, по следующим шкалам оценки КЖ (р<0,05): утомление (с 3,1 до 2,4 баллов соответственно), память и концентрация внимания (с 2,8 до 2,0), сон (с 2,7 до 2,5), дневная сонливость (с 2,4 до 2,0), что свидетельствует об оптимизации cамочувствия, когнитивных и поведенческих функций у пациенток только данной группы. Эти данные не противоречат результатам, полученным в результате лечения церебролизином разнообразной патологии [7, 9, 15].

Изменение показателей социальной и профессиональной адаптации в обеих группах исследования не достигло статистически достоверных величин, вероятно, в связи с непродолжительностью эксперимента.

Лечение церебролизином хорошо переносилось, случаев отмены препарата не наблюдалось.

Обсуждение. Наиболее частыми факторами, способствующими формированию АГБ, наряду с абузусом, являются: развитие депрессии, острый и хронический стресс, присоединение соматических заболеваний, применение глюкокортикоидов, не связанных с лечением ГБ [1]. Обращает на себя внимание, что, по крайней мере, три из четырех факторов (депрессия, стресс и кортикостероидные препараты) "замечены" в коротком списке причин, приводящих к морфологическим нарушениям (феномен нейропластичности) структур лимбической системы, связанным с дефицитом нейропротективной системы. Поэтому закономерно рассмотрение вопроса включения нейротрофической терапии в комплекс лечебной стратегии при АГБ.

В основе патофизиологической обоснованности лечения АГБ антидепрессантами лежит тесная сопряженность феноменов боли и депрессии в виде дефицита серотонинергической системы, имеющей сложные взаимодействия с другими нейротрансмиттерными и нейрогуморальными системами мозга. Антидепрессантная терапия имеет самостоятельное значение, а, кроме того, устраняя наиболее острые симптомы АГБ, облегчает проведение психотерапии и способствует успеху реабилитационных мероприятий.

В нашем исследовании применение амитриптилина в качестве монотерапии АГБ позволило достичь значительного клинического эффекта, выразившегося в уменьшении частоты и длительности ГБ и значительном сокращении количества принимаемых анальгетиков, о чем свидетельствует снижение ИГБ, чуткого индикатора положительной динамики заболевания.

Однако терапии амитриптилином оказалось недостаточно, чтобы повлиять на критерий КЖ, отражающий степень адаптации. Можно предположить, что причина кроется в таких побочных реакциях лечения как нарушение когнитивных функций (память, внимание), а также в недостаточном устранении поведенческих расстройств (утомляемость, дневная сонливость).

В качестве средства сопроводительной медицины нами был использован препарат нейротрофического действия церебролизин. Прежде всего, новый терапевтический подход (церебролизин-амитриптилин терапия) значительно нивелировал поведенческую токсичность (нарушение внимания), характерное клиническое проявление лечения АГБ амитриптилином, что позитивно отразилось на КЖ пациенток.

Свидетельством того, что церебролизин оказывает влияние и на общую эффективность лечения по сравнению с монотерапией амитриптилином, служат следующие данные. Если положительные результаты лечения обеих групп, проанализированные по критерию боли, демонстрировали равную эффективность, то по эмоциональным (тревога, депрессия), вегетативным, когнитивным показателям, они были значительнее при сочетанной терапии. Это дало возможность сделать заключение о перспективности амитриптилин-церебролизин терапии и рекомендовать данную комбинацию препаратов для повышения приверженности пациентов к терапии антидепрессантами.

Таким образом, результаты исследования эффективности церебролизина при АГБ позволяют рассматривать его в качестве своеобразного синергиста патогенетического воздействия амитриптилина на основные клинические проявления заболевания (боль, депрессия, тревога, вегетативная дисфункция) и корректора побочных эффектов, сопутствующих применению антидепрессанта (когнитивные нарушения), что обоснованно приводит к улучшению качества жизни больных.



Литература

  1. Воробьева О.В. Цефалгический синдром - принципы диагностики и лечения //Русск мед журн 2004;(10):599-603.
  2. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Современная стратегия патогенетической терапии болезни Альцгеймера. //Вестн Росс Акад мед наук 2001;(7):13-18.
  3. Гланц С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ). М.: Практика, 1999.-459с.
  4. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. Москва, 2003.- 200с.
  5. Изнак А.Ф., Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств //Психиатрия и психофармакотерапия 2003;(5):187-190.
  6. Концевой В.А., Медведев А.В., Андрусенко М.П., Звенигородская Ю.В., Шешенин В.С. Использование церебролизина для лечения затяжных экстрапирамидных осложнений. //Журн неврол и психиатр Корсакова 1997; 97 (6):39-44.
  7. Ларикова Т.И., Черевикова Г.М. Церебролизин - корректор адаптации при посттравматическом стрессовом расстройстве. //?V Международный Симпозиум "Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике". Москва, 2002. С. 122-128.
  8. Осипова В.В., Рябус М.В., Колосова О.А., Вейн А.М. Принципы терапии хронической ежедневной головной боли //Невролог журн2001;(4):53-58.
  9. Рохлина М.Л., Козлов А.А., Усманова Н.Н., Смирнова Е.А. Применение церебролизина при героиновой наркомании. //Психиатрия и психофармакотерапия 2001; (3):98-102.
  10. Феоктистов А.П., Филатова Е.Г., Вейн А.М. Психофизиологические особенности абузусной головной боли //Журн неврол и психиат 2002;(10):13-17.
  11. Филатова Е.Г., Яковлев О.Н. Ремерон в лечении головной боли //Лечение нервных болезней 2001;(3):22-25.
  12. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб., 1998. 352 с.
  13. Akai F., Hiruma S., Sato T., Iwamoto N., Fujimoto M., Ioku M., Hashimoto S.,Neurotrophic faktor-like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain. //Histol Histopathol 1992; 7(2): 213-221.
  14. Baskys A., Wojtowicz JM. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmacol Biochem Behav 1994; 49(4): 1105-1107.
  15. Biesenbach G, Grafinger P. Cerebrolysin in treatment of painful diabetic neuropathy. //Wien Med Wochenschr 1997; 147(3): 63-66.
  16. Boehme K Verst?rken Hirnhydrolysate die Wirkung trizyklischer Antidepressiva? //M?nch Med Wochenschr 1975; 117 (40): 1611-1612.
  17. Castillo J., Munoz P., Guitera V., Pascual J. Epidemology of chronic daily headache in the general population/Headache 1999;39:190-6.
  18. Diener H-C., Katsarava Z. Medication overuse headache //Curr Med Res Opin 2001;17 (1s):s17-s21.
  19. Edmeads J.G., Gawel M.J., Vickers J. Strategies for diagnosing and managing medication-induced headache //Can Fam Physician 1997 Jul;43:1249-54.
  20. Ferrari A, Pasciullo G, Savino G et al. Headache treatment before and after the consultation of a specialized center: a pharmacoepidemiology study. //Headache 2004;24:356-36
  21. Granella F., Farina S.,Malferrari G., Manzoni GC Drug abuse in chronic headache: a clinico-epidemologic studi // Cephalgia 1987; 7: 15-19.
  22. Guitera V, Munoz P, Castillo J, Pascual J. Quality of life in chronic daily headache. A study in a general population. //Neurology 2002;58:1062-1065
  23. Inigues C., Larrode P., Mauri J.A., Morales F.Clinical features of daily chronic headache //Rev Neurol 1997 Jul;25(143):1034-7.
  24. Кrаmmеr F. Behandlung der allgemeinen zerebralen Leistungsschw?che mit Gehirnhydrolysaten im Rahmen von B?derkuren mit der Schallerbacher Schwefeltherme. //Der Praktische Artz 1959; 148: 649-654.
  25. Nolen W.A., Bruijn J.A. Different efficacy of antidepressants in inpatients with depression //European Neuropsychopharmacology 2002Oct; Vol 12 (Suppl 3):S107.
  26. Novotny V., Pecenak J., Heretic A. Sr., Heretic A. Jr., Ritomsky A. EPID-the first epidemiological study on depression in Slovakia //European Neuropsychopharmacology2003 Sept;Vol 13 (Suppl 4): page S199.
  27. Panisset M., Gauthier S., Moessler. H, Windisch M. Cerebrolysin in Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. //J Neural Transm 2002; 109(7-8):1089-104.
  28. Rapoport A.M. Emerging nonspecific migraine therapies: targets and unmet needs //Headache 1999;39 (Suppl 2):S27-34.
  29. Redillas C., Solomon S. Prophylactic pharmacological treatment of chronic daily headache //Headache 2000 Feb;40(2):83-102.
  30. Ruether E., Ritter R., Apecechea M., Freytag S., Windisch M. Efficacy of the peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). Pharmacopsychiatry 1994; 27: (1): 32-40
  31. Ruether E., Ritter R., Apecechea M., Freytag S., Gmeinbauer R, Windisch M. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer's type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy.J Neural Transm Suppl 2000; 107(7): 815-829.
  32. Silberstein S.D., Lipton R.B. Chronic daily headache //Curr Opin Neurol 2000 Jun; 13(3):277-83.
  33. Spierings E.L., Ranke A.H., Schroevers M., Honkoop P.C. Chronic daily headache: a time perspective //Headache 2000 Apr; 40(4):306-310.
  34. Suhr B., Evers S., Bauer B. Gralow I., Grotemeyer K.H., Husstedt I.W. Drug-induced headache: long-term results of stationary versus ambulatory withdrawal therapy //Cephalalgia 1999;19:44-9.
  35. The International Classification Of Headache Disorders, 2nd Edition //Cephalalgia 2004;vol 24 (Suppl 1).
  36. Zed P.J., Loewen P.S., Robinson G. Medication-induced headache: overview and systematic revew of therapeutic approaches // Ann Pharmacother 1999 Jan;33(1):61-72.
  37. Watanabe Y., Gould E., McEwen B.S. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons //Brain Res 1992; 588:341-345.
  38. Windisch M. Cognicion-еnhancing (nootropic) drugs brain mechanisms and psychotropic drugs. CRC Press, Boca Raton New York London Tokyo1996; (Chapter 13):239-257.




главная  архив  каталог  интернет-база  ссылки  литература  съезды  авторам  редакция  Головная боль.  Интернет-журнал